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Apr 23, 2024

CSF1R regola la schizofrenia

BMC Medicine volume 21, numero articolo: 286 (2023) Cita questo articolo 30 Accessi 1 Dettagli sulle metriche alternative È noto che le microglia regolano lo stress e l'ansia sia negli esseri umani che nei modelli animali.

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È noto che le microglia regolano lo stress e l’ansia sia negli esseri umani che nei modelli animali. Lo stress psicosociale è il fattore di rischio più comune per lo sviluppo della schizofrenia. Tuttavia, il modo in cui le microglia/macrofagi cerebrali contribuiscono alla schizofrenia non è ben stabilito. Abbiamo ipotizzato che le molecole effettrici espresse nella microglia/macrofagi fossero coinvolte nella schizofrenia attraverso la regolazione della suscettibilità allo stress.

Abbiamo reclutato una coorte di pazienti al primo episodio di schizofrenia (FES) (n = 51) e controlli sani (HC) accoppiati per età e sesso (n = 46) con valutazione della percezione dello stress. Abbiamo eseguito il sequenziamento dell'RNA del sangue (RNA-seq) e la risonanza magnetica cerebrale e misurato il livello plasmatico del recettore del fattore 1 stimolante le colonie (CSF1R). Inoltre, abbiamo studiato un modello murino di stress cronico imprevedibile (CUS) combinato con un inibitore di CSF1R (CSF1Ri) (n = 9 ~ 10/gruppo) sui comportamenti ansiosi e sulla biologia microgliale.

I pazienti con FES hanno mostrato punteggi più alti della scala dello stress percepito (PSS, p < 0,05), livelli più bassi di mRNA di CSF1R nel sangue (FDR = 0,003) e di proteine ​​(p < 0,05) e volumi più piccoli del giro frontale superiore e del giro paraippocampale (entrambi FDR < 0,05) rispetto agli HC. Nell'RNA-seq del sangue, i geni del sangue espressi differenzialmente associati a CSF1R erano correlati allo sviluppo del cervello. È importante sottolineare che CSF1R ha facilitato un’associazione negativa del giro frontale superiore con PSS (p <0,01) negli HC ma non nei pazienti con FES. Nel modello murino CUS+CSF1Ri, analogamente al CUS, CSF1Ri ha aumentato l'ansia (entrambi p <0,001). I geni per l'angiogenesi cerebrale e l'intensità dei vasi sanguigni CD31+ sono stati attenuati dopo il trattamento con CUS-CSF1Ri. Inoltre, CSF1Ri ha ridotto preferenzialmente microglia/macrofagi juxta-vascolari e ha indotto cambiamenti morfologici di microglia/macrofagi (tutti p <0,05).

Il CSF1R microgliale/macrofagico regolava lo stress associato alla schizofrenia e l'angiogenesi cerebrale.

Rapporti di revisione tra pari

La schizofrenia è un complesso disturbo dello sviluppo neurologico solitamente causato da insulti ambientali su individui geneticamente predisposti [1], che può essere ricapitolato in modelli animali [2]. È stato dimostrato che i fattori di stress psicosociali innescano o esacerbano i sintomi della schizofrenia [3, 4] e un'accresciuta risposta allo stress di solito precede l'insorgenza della psicosi sia nei pazienti schizofrenici [5, 6] che nei roditori [7].

Distrofie delle strutture corticali e limbiche associate sono frequentemente osservate sia nei pazienti schizofrenici [8,9,10] che nei modelli animali di stress psicosociale cronico [11]. I substrati neurobiologici alla base dei cambiamenti cerebrali indotti dallo stress possono includere sia proiezioni neuronali alterate attraverso diverse strutture cerebrali [12] sia una neuroinfiammazione locale mediata da microglia/astrociti [13, 14].

Glia sono importanti regolatori per la connettività strutturale e funzionale del cervello. Inoltre, i macrofagi borderline/associati alla barriera costituiscono anche un'importante sentinella cellulare nel cervello adulto normale [15]. La loro iperattivazione può migliorare la potatura sinaptica, prevenire l'angiogenesi e la neurogenesi e indurre perdita neuronale e mielinica [16,17,18]. Tuttavia, le cellule immunitarie, in particolare la microglia, sono utili anche per l’omeostasi del cervello con funzioni neuroprotettive e possono contribuire all’adattamento allo stress, come dimostrato da altri e da noi nei topi [19, 20].

Il recettore del fattore 1 stimolante le colonie (CSF1R) è un recettore tirosina chinasi cruciale per lo sviluppo e le funzioni delle cellule mieloidi, inclusi microglia e monociti [21]. Sia i soggetti umani con mutazione con perdita di funzione di CSF1R che i topi Csf1r−/− mostrano una durata di vita ridotta, perdita di microglia e macrofagi e anomalie dello sviluppo neurologico [22, 23]. Mentre l’inibizione genetica o farmacologica di CSF1R (CSF1Ri) non ha prodotto grossi cambiamenti comportamentali negli animali adulti [24], uno studio recente ha dimostrato che l’aplodeficienza di Csf1r era ansiogena nei topi [25]. L’ablazione microgliale indotta da CSF1Ri ha migliorato l’apprendimento della paura e la memoria [26, 27] mentre il ripopolamento microgliale ha corretto il comportamento ripetitivo e i deficit sociali [28, 29]. Inoltre, il CSF1 ha migliorato il comportamento di tipo depressivo nei topi dopo stress cronico imprevedibile (CUS) [30]. È stato segnalato un CSF1R inferiore nel cervello post-mortem di pazienti affetti da schizofrenia cronica [31,32,33]. Tuttavia, il ruolo esatto di CSF1R nella schizofrenia in associazione allo stress psicosociale è rimasto poco chiaro.