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Nov 17, 2023

Uno screening approfondito rivela geni di resistenza agli aminoglicosidi precedentemente sconosciuti nei patogeni umani

Communications Biology volume 6, numero articolo: 812 (2023) Cita questo articolo 151 Accessi 4 Dettagli metriche altmetriche La resistenza agli antibiotici è una minaccia crescente per la salute umana, causata in parte da

Biologia delle comunicazioni volume 6, numero articolo: 812 (2023) Citare questo articolo

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La resistenza agli antibiotici è una minaccia crescente per la salute umana, causata in parte da agenti patogeni che accumulano geni di resistenza agli antibiotici (ARG) attraverso il trasferimento genico orizzontale. I nuovi ARG in genere non vengono riconosciuti finché non sono ampiamente diffusi, il che limita la nostra capacità di ridurne la diffusione. In questo studio, utilizziamo lo screening computazionale su larga scala dei genomi batterici per identificare ARG mobili precedentemente sconosciuti nei patogeni. Da circa 1 milione di genomi, prevediamo 1.071.815 geni che codificano 34.053 enzimi unici che modificano gli aminoglicosidi (AME). Questi si raggruppano in 7.612 famiglie (identità aminoacidica <70%) di cui 88 sono state precedentemente descritte. Cinquanta nuove famiglie AME sono associate a elementi genetici mobili e ospiti patogeni. Di questi, 24 dei 28 AME testati sperimentalmente conferiscono resistenza agli aminoglicosidi nell'Escherichia coli, di cui 17 forniscono resistenza al di sopra dei breakpoint clinici. Questo studio amplia notevolmente la gamma dei determinanti della resistenza agli aminoglicosidi clinicamente rilevanti e dimostra che i metodi computazionali consentono la scoperta precoce di ARG potenzialmente emergenti.

La resistenza agli antibiotici continua a diffondersi tra gli agenti patogeni, minacciando di ridurre irrevocabilmente l’utilità degli antibiotici nel trattamento e nella prevenzione delle infezioni batteriche1. La resistenza si manifesta comunemente quando i microrganismi acquisiscono geni mobili di resistenza agli antibiotici (ARG) attraverso il trasferimento genico orizzontale2. Questo processo è solitamente facilitato da elementi genetici mobili (MGE), come plasmidi coniugativi e sequenze di inserzione, che possono consentire agli ARG di diffondersi rapidamente tra cellule batteriche in comunità sotto sufficienti pressioni selettive3,4. Gli agenti patogeni diventano costantemente più resistenti attraverso l'accumulo di nuovi ARG, spesso più efficienti5,6. Tuttavia, la mancanza di conoscenza dei processi evolutivi alla base di questo trasferimento genetico in corso rende difficile l’attuazione di misure preventive efficaci.

Gli aminoglicosidi costituiscono un'importante classe di antibiotici per i quali la resistenza clinica è in aumento7,8. Questi composti hanno una lunga storia di uso clinico, principalmente come trattamento per infezioni da batteri Gram-negativi (ad esempio Enterobacteriaceae), ma anche come trattamento di seconda linea contro specifici patogeni Gram-positivi (ad esempio Mycobacterium tuberculosis multiresistente)9, 10. La resistenza agli aminoglicosidi è associata a diversi meccanismi, tra cui l'inattivazione del farmaco da parte degli enzimi che modificano gli aminoglicosidi (AME) è più comune in ambito clinico11,12. Tra i meccanismi AME, i più abbondanti sono gli aminoglicosidi acetiltransferasi (AAC) e gli aminoglicosidi fosfotransferasi (APH)13,14. Gli AAC agiscono acetilando gli aminoglicosidi in posizione 1 (AAC(1)), 2' (AAC(2')), 3 (AAC(3)) o 6' (AAC(6')). La maggior parte di questi enzimi appartiene alla grande famiglia di proteine ​​N-acetiltransferasi (GNAT) correlate a GCN515,16, ad eccezione della maggior parte degli enzimi AAC(3)17 e, potenzialmente, degli enzimi AAC(1) per i quali non sono state rese pubbliche le sequenze13. Gli APH, invece, utilizzano la fosforilazione in posizione 2'' (APH(2'')), 4 (APH(4)), 3' (APH(3')), 3'' (APH(3' ')), 6 (APH(6)), 7'' (APH(7'')), o 9 (APH(9)) per inattivare gli aminoglicosidi. Le origini degli APH non sono chiare, ma si è ipotizzato che condividano una storia evolutiva con le fosfotransferasi macrolidi Mph e le proteina chinasi eucariotiche (ad esempio la proteina chinasi cAMP-dipendente cAMP) a causa della loro somiglianza strutturale18,19. Tra gli AME, gli AAC presentano la più alta diversità conosciuta, con 86 sequenze genetiche presenti in ResFinder20, rispetto alle 39 sequenze genetiche degli APH riportate fino ad oggi. Tuttavia, la completa diversità di questi enzimi rimane sconosciuta.

È noto che le comunità batteriche presenti negli esseri umani, negli animali e negli ambienti esterni mantengono una grande diversità di ARG. Ciò include i geni che codificano per gli AME e costituisce un serbatoio da cui i geni possono essere reclutati nei patogeni21,22,23,24. Le origini recenti della maggior parte degli ARG sono ancora sconosciute, il che suggerisce che probabilmente sono stati mobilitati da specie che non sono ancora ben rappresentate negli attuali archivi di sequenze25. Di conseguenza, i nuovi ARG emergenti vengono spesso identificati dopo che si sono diffusi nei patogeni e costituiscono quindi un problema clinico sostanziale. Ad esempio, la beta-lattamasi NDM-1 è stata originariamente scoperta in un’infezione da Klebsiella pneumoniae acquisita in India nel 200826, ma già nel 2009 il gene veniva riscontrato frequentemente in cliniche in India, Pakistan, Bangladesh e Regno Unito27. Questa rapida emergenza suggerisce che NDM-1 fosse comunemente trasportato da agenti patogeni prima della sua scoperta. Allo stesso modo, il determinante della resistenza alla colistina codificato dal plasmide MCR-1, osservato per la prima volta in isolati commensali e clinici provenienti dalla Cina nel 2015, era presente in almeno 16 paesi in due continenti al momento della sua scoperta28,29. L’incapacità di fermare i geni di resistenza emergenti porta non solo ad un aumento della morbilità e della mortalità dei pazienti, ma anche ad un aumento dei costi sanitari30. Infatti, si stima che i costi derivanti da una singola epidemia di batteri portatori di NDM in un reparto ospedaliero siano dell’ordine di 1 milione di dollari USA31. Per proteggere l’efficacia degli antibiotici esistenti e futuri, gli ARG emergenti dovrebbero idealmente essere identificati in una fase iniziale. Ciò consentirebbe la diagnostica gene-specifica e faciliterebbe l’implementazione di contromisure, come il controllo e la sorveglianza mirati delle infezioni, per limitare l’ulteriore diffusione.