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Mar 07, 2024

Indagine sull'SNP patogeno di PKCι nell'HCV

Scientific Reports volume 13, numero articolo: 12504 (2023) Cita questo articolo 167 Accessi 1 Dettagli metriche altmetriche Il carcinoma epatocellulare è una delle principali cause di decessi correlati al cancro a causa della sua

Rapporti scientifici volume 13, numero articolo: 12504 (2023) Citare questo articolo

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Il carcinoma epatocellulare è una delle principali cause di decessi correlati al cancro a causa della sua complessità nella diagnosi, nella chemioresistenza e nella natura aggressiva. L'identificazione del polimorfismo a singolo nucleotide (SNP) patogeno nella proteina chinasi C iota (PKCι) può essere un potenziale biomarcatore nella prognosi e nel trattamento dell'HCC. Questo studio ha studiato l'associazione tra un SNP nella PRKCI e il rischio di carcinoma epatocellulare (HCC) nella popolazione pakistana. I campioni ottenuti sono stati prima valutati per le misurazioni dell'ALT e la quantificazione della carica virale tramite PCR con trascrittasi inversa. Il PKCι nsSNP rs1199520604 è stato valutato computazionalmente da molteplici strumenti bioinformatici di consenso per prevederne i potenziali effetti deleteri. La sua associazione con l'HCC mediato dal virus dell'epatite C (HCV) è stata quindi studiata mediante ARMS-PCR (reazione a catena della polimerasi del sistema di mutazione refrattaria di amplificazione). L'analisi SNP di rs1199520604 è stata eseguita in 100 casi e 100 controlli. Il genotipo T omozigote della variante rs1199520604 è un allele del fattore di rischio per l'HCC indotto da HCV (odds ratio: 4,13, rischio relativo: 2,01, valore P < 0,0001). Si ritiene che il genotipo eterozigote protegga i pazienti con HCV dallo sviluppo di HCC (P < 0,001). Lo studio ha evidenziato l'associazione della variante rs1199520604 con l'HCC indotto da HCV nelle popolazioni pakistane. Questa variante, dopo un'ulteriore validazione attraverso indagini ad alto rendimento su una coorte più ampia, ha il potenziale per essere tradotta a livello clinico.

Tra i decessi correlati al cancro, il cancro al fegato è la seconda causa di morte nel mondo. Il carcinoma epatocellulare (HCC) è il tipo di cancro al fegato più frequente, soprattutto nei paesi in via di sviluppo1 a causa della sua complessità nella diagnosi, nella chemioresistenza e nella natura aggressiva. Inizia negli epatociti e rappresenta il 75-85% di tutti i casi di cancro al fegato. I suoi tassi di incidenza variano da 5,1 per 100.000 persone-anno in Europa a 17,7 per 100.000 nell’Asia orientale2. Il solo Pakistan ha registrato 4.354 nuovi casi e 4.365 decessi dovuti a cancro al fegato nel 2020. Questi tassi disparati tra le regioni evidenziano differenze nella presenza di fattori di rischio3. Oltre ad altri fattori di rischio, uno dei fattori più importanti associati allo sviluppo dell'HCC è il virus dell'epatite C (HCV)4.

Il polimorfismo a singolo nucleotide (SNP) è una variazione genetica comune tra gli individui. Gli SNP sono sorti come marcatori genetici di malattie e numerosi marcatori SNP sono disponibili nei database pubblici. Studi precedenti hanno dimostrato l’importanza di definire le mutazioni come deleterie o non deleterie e la loro associazione con alcune malattie. È stato segnalato che gli SNP nei geni GRIK1, MICA, HLA-DQA/DQB e KIF1B sono associati al rischio di HCC5. Le proteine ​​della famiglia PKC sono state associate positivamente all'HCC in diversi studi6,7,8. Tuttavia, tali studi solitamente indicavano il suo coinvolgimento nel processo cancerogeno a livello funzionale. Non è stata ancora segnalata alcuna associazione genetica, come la presenza di SNP nel gene codificante PKCι (PRKCI) e la suscettibilità e la progressione dell'HCC.

PKCι è una serina/treonina chinasi lipodipendente. Partecipa a diverse vie di segnalazione che regolano la sopravvivenza cellulare9,10,11, la differenziazione10, la polarità12 e la dinamica dei microtubuli nella via secretoria precoce13. PKCι appartiene alla famiglia PKC evolutivamente conservata. Ha 596 aminoacidi e la sua massa molecolare è 68.262 Da. L'attività della PKCι è regolata da secondi messaggeri lipidici (ceramide, fosfatidilinositolo 3,4,5-trifosfato e acido fosfatidico), chinasi fosfoinositide-dipendente (PDK1), fosforilazione della tirosina e specifiche interazioni proteina-proteina. Rispetto ad altri isoenzimi della PKC, PRKCI è più conservato dal punto di vista evolutivo. L'omologia complessiva della sequenza aminoacidica di PKCι e PKCζ è del 72%, mentre i domini chinasici sono identici per l'86%. PKCι mostra meno omologia con le altre isoforme di PKC; ad esempio, anche nel dominio catalitico altamente conservato, è identico solo per il 53% alle altre proteine ​​della famiglia PKC14. I polimorfismi nella famiglia dei geni PKC sono stati precedentemente associati alla comparsa di neoplasie follicolari tiroidee e fibrosarcoma. Anche gli SNP non sinonimi della famiglia PKC sono stati collegati alla trasformazione dei fibroblasti. Le associazioni genetiche della PRKCI, come la presenza di SNP nel gene codificante e la suscettibilità e la progressione dell'HCC, devono ancora essere segnalate. Considerando il potenziale oncogeno unico della PRKCI e la lacuna nei dati riguardanti il ​​ruolo delle sue varianti nella progressione dell'HCC, abbiamo deciso di indagare l'associazione tra una variante PRKCI ad alto rischio rs1199520604 e l'HCC indotto da HCV nel presente studio.